Diversitatea și abundența mamiferelor din Delta Dunării sunt susținute în special de zonele izolate și mlăștinoase. Până în prezent au fost identificate 44 de specii, dintre care cele mai numeroase sunt rozătoarele și insectivorele. Aceste mamifere de talie mică constituie principala resursă trofică pentru majoritatea carnivorelor și pentru păsările răpitoare.
Dintre rozătoarele a căror viață este strâns legată de mediul acvatic, cel mai întâlnit este bizamul, iar pe teren ferm, în grindul Caraorman și în zona Letea , cel mai des întâlnit este iepurele.
Nutria, nurca și vidra, specii a căror viață este strâns legată de apă, sunt în prezent protejate prin legislație datorită scăderii alarmante a efectivelor. În aceeași situație se află și câinele enot, specie originară din Siberia, pătrunsă pe cale naturală în Delta Dunării.
În zonele mlăștinoase întâlnim mistretul, destul de bine reprezentat, iar în zonele cu teren ferm din Deltă apar: dihorul, caprioara, bursucul, vulpea și, mai rar, șacalul și pisica sălbatică. Prezența lupului nu a mai fost semnalată în Delta Dunării.
Bine reprezentați sunt și liliecii, însă datorită modului lor de viață nocturn este posibil ca speciile existente să nu fi fost inventariate în totalitate.
Dintre mamiferele sălbatice prezente în acest mediu mai menționăm: nevăstuica, dihorul, hermelina și șobolanul de apă.
La gurile de vărsare ale Dunării trăiesc delfini, reprezentați prin trei specii, dintre care Delphinus delphis este cel mai frecvent, dar și acesta este amenințat numeric. Pe litoralul nordic se poate întâlni foarte sporadic, foca cu burtă albă.
